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Evidencia Científica del Déficit de DAO como causa de la migraña

1-2. Patogénesis de la migraña
3. Déficit de DAO y migraña
4. Manejo de la migraña
5. Embarazo, DAO y migraña
Causas y Diagnóstico del déficit de DAO
Bibliografía Científica

Patogénesis, diagnóstico y manejo de la migraña

1. Definición y epidemiología

La migraña es un trastorno neurológico complejo y común, caracterizado por ataques de cefalea moderada-grave, incapacitante, normalmente pulsátil y unilateral (aunque puede ser bilateral), acompañada de sensibilidad frente a estímulos sensoriales, náuseas y/o vómitos (1).

La migraña es la sexta enfermedad de mayor prevalen­cia a nivel mundial (2); afecta a un 5-8% de los hombres y a un 15-20% de las mujeres, y llega al máximo en la edad adulta (3). En España la prevalencia se sitúa en el 12% de la población general; afecta a más de 4 millones de pa­cientes (un 80% mujeres) (4). El informe del Global Burden of Disease Study 2017 (GBD2017) sitúa a la migraña co­mo la segunda causa de discapacidad en todo el mun­do (5). La migraña implica un problema de salud que pue­de afectar a cualquier ámbito de la persona que la sufre (6).

Clasificación

En función del número de crisis mensuales, se puede dis­tinguir entre migraña episódica y migraña crónica, y pue­den ser con aura o sin ella. El aura visual es la forma más común (ocurre en un 90% de los pacientes), seguida por los déficits sensoriales y motores (cosquilleo en una pe­queña área hasta una parte del cuerpo, cara y lengua) y hasta trastornos del lenguaje (1).

La migraña episódica se caracteriza por presentar cefalea recurrente hasta 15 días al mes, clasificadas como migraña sin aura o migraña con aura, entre otras formas (7). La preva­lencia de la migraña episódica en España es del 12%, y un 20-30% de estos pacientes sufren más de 4 crisis anuales (7).

La migraña crónica se define como una cefalea que aparece 15 o más días al mes, durante más de 3 meses (al menos 8 días al mes), que presenta cualquiera de las características de cefalea migrañosa (1). El 8% de todos los casos de migraña corresponden a migraña crónica, que en España en concreto afecta a un 2% de la población (7). Anualmente, un 3% de los casos de pacientes con mi­graña episódica se transforman en migraña crónica (1).

Sintomatología y diagnóstico

La sintomatología referida por el paciente con migraña comprende más de un tipo de cefalea, acompañada de trastornos gastrointestinales, como náuseas, vómitos y ca­lambres abdominales, junto con mareos, vértigos o visión borrosa (8).

El diagnóstico clínico de la migraña se basa en los sín­tomas comunicados por los pacientes que excluyen otras causas (1). Junto con la historia clínica y la revisión de los factores de riesgo, siempre se debe realizar una explora­ción física general y neurológica completa (1). En el diag­nóstico de la migraña es difícil distinguir los episodios de migraña de las cefaleas (3).

Fases de las crisis de migraña

Durante el ataque de migraña suceden 4 fases estableci­das de forma temporal (figura 1) (7,8,10-12):

  • Fase prodrómica o premonitoria. Precede al inicio de la cefalea. Se produce desde días hasta horas antes de la migraña. Los síntomas característicos y frecuentes son: cambios en el estado anímico (ansiedad, depresión, irri­tabilidad o euforia), sonofobia, estreñimiento, aumento de la sed y micción, antojos de comida, dolor en el cue­llo, falta de concentración y bostezos frecuentes.
  • Fase del aura. Precede inmediatamente o acompaña a la migraña. Se inicia de forma gradual, desarrollándose durante minutos hasta 1 hora.

Fase de cefalea o migraña. Suele durar entre 4 y 72 horas, según cada persona y la frecuencia en que se suceden los ataques.

  • Fase posdrómica. Al cesar el dolor, durante unas horas o días después pueden surgir síntomas similares a la fase prodrómica.

 

2. Mecanismos fisiopatológicos

El mecanismo detrás del dolor de la migraña sugiere un pa­pel fundamental de la inflamación de origen neuronal pe­riférica (13). Determinados factores externos e internos, como el estrés, los cambios hormonales o la depresión cortical propagada, pueden inducir el estadio inflamatorio (14). Algu­nos neuropéptidos, al interactuar con los vasos sanguíneos, provocan vasodilatación, extravasación de plasma, activa­ción de células gliales satélite y desgranulación de masto­citos (13). Los mastocitos secretan mediadores proinflamato­rios y neurosensibilizadores preformados, que incluyen los siguientes: histamina, bradiquinina, serotonina, factor de necrosis tumoral, triptasa, mediadores lipídicos de la infla­mación y citoquinas. Los mediadores producidos por los mastocitos son capaces de provocar la inflamación local y reducir el pH local, por lo que reducen el umbral nocicep­tivo, sensibilizan las neuronas y, a su vez, provocan la libe­ración de más neuropéptidos (15).

La migraña es el resultado de una inflamación debida a la liberación local de neuropéptidos, como el péptido unido al gen de la calcitonina (CGRP). Una vez liberados, estos neuropéptidos inducen la liberación de histamina de los mastocitos adyacentes. A su vez, la histamina sis­témica evoca la liberación de CGRP, por lo que se esta­blece un vínculo bidireccional entre la histamina y los neuropéptidos en la inflamación neurogénica (16). Por su parte, el déficit en la enzima  Diamino Oxidasa (DAO), enzima que metaboliza en condiciones normales a nivel intestinal la histamina procedente de los alimentos, causa un aumento de los niveles de histamina sistémica en plasma provocada por una reducción en su actividad, con el consiguiente desencadenamiento de la migraña y patologías asociadas al déficit de DAO (figura 2 y tabla 2) (17-21).

La histamina es una monoami­na idazólica sintetizada a partir de la descarboxilación del amino ácido L-histadina, catalizada por la enzima L-histi­dín carboxilasa (17). Participa en multitud de mecanismos, tanto inmunológicos como fisiológicos: estimulación de la secreción gástrica, contracción muscular, vasodilatación, proliferación/diferenciación celular, desarrollo embrionario, procesos de cicatrización, permeabilidad o inmunomodu­lación (figura 2) (13). Al mismo tiempo, actúa como neuro­transmisor en el sistema nervioso y regula ciertas funcio­nes del cuerpo, como el control de la temperatura, la memoria, vigilia/sueño y la sensación de dolor (19). La hista­mina se encuentra en todos los tejidos del organismo, prin­cipalmente en la piel, el tejido conectivo, los pulmones y el tracto gastrointestinal (13). Podemos encontrar histamina en una amplia variedad de tipos celulares: mastocitos, basó­filos, células endoteliales, células ependimarias, neuronas, células gliales, células dendríticas, células T, plaquetas, cé­lulas cromafines adrenales, y células similares a enterocro­mafines gástricas (13). En el sistema nervioso central (SNC), la histamina es producida por las neuronas histaminérgi­cas que se encuentran en el núcleo tuberomamilar, locali­zado en la parte posterior del hipotálamo, y extienden sus axones a través del cerebro (13,17).

Tras su liberación, es catabolizada por la histamina-N-metiltransferasa (HNMT) o la DAO. Los polimorfismos ge­néticos de las enzimas que metabolizan la histamina son responsables de la variación interindividual en el metabo­lismo de la histamina y están asociados con diversas en­fermedades (20). En el SNC, la histamina es inactivada por la HNMT, que se encuentra dentro de las células epite­liales, las células hematopoyéticas, las neuronas y las cé­lulas gliales. La HNMT se expresa en el citosol de las células, por lo que oxida la histamina en el espacio intra­celular, a diferencia de la DAO, que ejerce su papel inac­tivando la histamina de forma extracelular18. Los efectos de la histamina se producen a través de 4 receptores dis­tintos acoplados a las proteínas G (H1, H2, H3 y H4), que difieren entre sí por sus propiedades farmacológicas y las señales de transducción (figura 2) (17).

La histamina, aparte de ser sintetizada de forma endó­gena, se introduce en el organismo a través de la inges­tión de alimentos que contienen elevadas concentracio­nes de esta amina (21). De hecho, el contenido de las aminas presentes en los alimentos (entre ellas, la histamina y la tiramina) ha sido ampliamente estudiado debido a sus efectos potencialmente tóxicos (22). La histamina exógena puede ser sintetizada por varias bacterias fermentadoras que realizan la descarboxilación microbiana de histidina presente en la fuente (21). Existen muchos alimentos con un alto contenido natural de histamina (tabla 1).

La histamina sistémica, que puede provenir de una fuente alimentaria, ha demostrado efectos predominantes en el desencadenamiento de migraña. En García-Martín y col. (2008) se citan una serie de argumentos que refuerzan la relación entre histamina y migraña, entre los que destacan:

  • La concentración plasmática de histamina es más elevada en pacientes migrañosos, tanto durante los ataques de dolor como en periodos sin migraña.
  • La frecuencia de migraña es más elevada en pacientes con enfermedades alérgicas, en los que los niveles de histamina plasmática son mayores.
  • La histidina (aminoácido precursor de la histamina) presenta contenidos más altos en plasma y en líquido cerebroespinal en pacientes migrañosos que en controles.
  • La administración intravenosa a pacientes migrañosos de histamina a dosis altas (0,5 µg/Kg) provoca de inmediato dolor de cabeza y posteriormente un ataque de migraña.

La DAO es responsable de la metabolización en el espacio extracelular de la histamina liberada e ingerida en la die­ta (18). Esta enzima (también conocida como histaminasa) utiliza el oxígeno para la degradación de la histamina (24).

La DAO es una glucoproteína con un funcionamiento óptimo en un pH de 7,224. El gen humano AOC1, que co­difica DAO, se encuentra en el cromosoma 7q36.1, con un total de 10 pares de kilobases, que constituyen 5 exo­nes y 4 intrones (24). Se almacena en estructuras vesicula­res asociadas a la membrana de células epiteliales y, tras un estímulo, es secretada a la circulación (18). Encontramos DAO en diversos tejidos (25). Se ha sugerido que la DAO pue­de estar involucrada en la regulación de la división celu­lar o en la diferenciación (20). En este sentido, la DAO se ex­presa en tejidos de alta proliferación, como la médula ósea y la mucosa intestinal, donde sus niveles basales plasmá­ticos están correlacionados positivamente con la madu­rez y la integridad de la mucosa intestinal (20). También la encontramos en la placenta y el riñón, y en cantidades reducidas en la circulación (18).

La actividad de la DAO es particularmente elevada en la mucosa intestinal, donde es la principal enzima encar­gada de degradar la histamina alimentaria o exógena. Se ha relacionado la actividad reducida de la DAO con un daño en la mucosa intestinal en las enfermedades infla­matorias e intestinales, y en pacientes en tratamiento con quimioterapia (18). La evaluación de los niveles plasmáticos y en la mucosa intestinal de la DAO se utiliza para deter­minar la destrucción de la barrera de esta mucosa, ya que se producen un aumento de los niveles circulantes y una disminución en la mucosa intestinal frente a la necrosis y la destrucción de células de la misma (26).

Un déficit a nivel intestinal de esta enzima desencadena la acumulación en plasma de histamina procedente de los alimentos, originándose los síntomas propios del déficit de DAO y sus patologías asociadas.

3. Déficit de DAO y migraña: causas, diagnóstico y estudios de correlación

El déficit de DAO causa la acumulación de histamina exó­gena o alimentaria y desencadena la migraña debido al efecto inflamatorio y vasodilatador de esta amina. La deficiencia de DAO puede ser el resultado de polimorfismos genéticos en el gen AOC1 para la proteína DAO, o de una reducción o un bloqueo de la enzima DAO por causas adquiridas (toma de fármacos, enfermedades inflamatorias intestinales, resec­ción del intestino delgado, menstruación, etc.) (21,31). Su deficiencia desencadena un cuadro que posee muchas veces una sintomatología muy parecida a la de la patología alérgica (27).

La actividad de la DAO en el plasma se correlaciona de manera inversa con la permeabilidad del intestino, tam­bién afectada en ciertas patologías, como la colitis ulce­rosa, la enfermedad de Crohn o el síndrome del intestino irritable, que suelen formar parte de la comorbilidad de la migraña (tabla 2). En estas patologías, las uniones entre las cé­lulas epiteliales que recubren la luz intestinal no son im­permeables, permitiendo el paso de sustancias que esta­rían implicadas en la fisiopatología. En esta línea, Honzawa et al. (32) analizaron la actividad plasmática de la DAO en un grupo de pacientes con distintas enfermedades que afec­tan a la permeabilidad intestinal. Se comprobó que los pacientes mostraban una menor actividad de la DAO que los controles sanos, y que esta actividad era independien­te de la gravedad de la patología que tuvieran.

La detección del déficit de DAO en la población puede ser de gran ayuda en los pacientes diagnosticados con mi­graña, urticaria crónica, eccema atópico, enfermedades intestinales inflamatorias o fibromialgia (28,35). En concreto, un 15% de la población padece déficit de DAO: un 20% de los afectados presenta 1 o 2 síntomas, un 41,3% 3 o 4, y un 33,8% más de 5. El origen del déficit de DAO puede ser génético o adquirido (por factores farmacológicos (1) y/o patológicos (2)).

Origen genético

Para determinar si el paciente presenta un déficit de DAO, se pueden realizar una serie de pruebas para reco­ger evidencias basadas en los parámetros básicos de diagnóstico (tabla 3). Cuando al menos coinciden dos de los síntomas típicos de la acumulación de histamina y el paciente pre­senta mejoría si se excluyen de la dieta los alimentos ri­cos en histamina o con un suplemento de DAO, se puede detectar que el paciente sufra intoleran­cia a la histamina por déficit de DAO. Hoy en día, con los avances clínicos y científicos, se puede diagnos­ticar este déficit de forma objetiva a través de las varian­tes genéticas que codifican la proteína DAO (gen AOC1) y que presentan una menor capacidad de metabolizar la histamina.

De todos los polimorfismos encontrados en la secuencia del gen de la enzima DAO, el AOC1, tres de estos polimorfismos (con referencia: rs1015611, rs1049742 y rs1049793) producen baja actividad enzimática en la metabolización de la histamina. 

Los estudios indican que este tipo de polimorfismos tienen una prevalencia global aproximada del 10%, afectando especialmente a mujeres. En un mismo grupo familiar, sus miembros comparten el déficit y muchas patologías crónicas, que hasta hace poco se creía que eran “hereditarias”. Hoy en día se ha determinado que en la migraña y en el resto de patologías la característica hereditaria es el déficit de DAO, siendo transmitidas las variantes de la enzima DAO con poca actividad enzimática.

Las farmacias especializadas en dé­ficit de DAO pueden realizar el test genético mo­lecular de la actividad de esta enzima (38). Este test es fácil de realizar, ya que no es de carácter invasivo: el farma­céutico toma la muestra de saliva (de la mucosa bucal en una torunda) y se envía al laboratorio, donde se realiza la genotipificación de alta sensibilidad de las variantes gé­nicas más relevantes del gen AOC1 (tabla 3). Seguida­mente se obtiene el informe de resultados, en el que se especifican las variantes y la interpretación fenotípica de la reducción de la actividad de la DAO (38).

De todos modos, es recomendable valorar otros parámetros, ya que puede haber casos de déficit de DAO secundario que no se reflejarían en dicha prueba de ADN, aunque estos casos sean minoritarios. 

Origen adquirido – factores farmacológicos (1) y patológicos (2)

El déficit de DAO ad­quirido puede deberse al consumo de fármacos bloquea­dores de la enzima DAO, a la inflamación de las microve­llosidades intestinales (celiaquía, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y anorexia nerviosa), a intervenciones qui­rúrgicas, al consumo de bebidas alcohólicas o al periodo menstrual, entre otros factores. En estos casos, al no rea­lizarse biopsias de la DAO intestinal, se incluirían otros parámetros analíticos, como la actividad de DAO en plas­ma, la histamina en plasma y la histamina en orina de 24 horas. La posibilidad de una mastocitosis debe excluirse a través de un análisis de la triptasa sérica, al igual que las alergias alimentarias y/o ambientales, empleando los métodos de diagnóstico usuales para estos casos.

(1) Fármacos inhibidores de la DAO

Existen alrededor de 90 fármacos, algunos de ellos de uso muy común, implicados en el déficit o en la baja actividad de la enzima Diamino Oxidasa (DAO). Estos fármacos bloquean o inhiben enzimas implicadas en la metabolización de la histamina, especialmente de la DAO, o liberan histamina endógena. 

Un 20% de la población utiliza alguno de estos fármacos, hecho que hace aumentar el riesgo de padecer los síntomas o patologías derivados de una acumulación histamínica. En patologías como la migraña, un efecto del consumo de estos fármacos puede ser la cronificación de los síntomas, ya que gran parte de los medicamentos que se prescriben para paliar los efectos de la enfermedad son inhibidores de la DAO o liberadores de histamina endógena.

 

Otros estudios han asociado la variante p.T16M de gen de la DAO a un mayor riesgo de hipersensibilidad a AINES (fármacos antiinflamatorios no esteroideos), habiéndose propuesto como un biomarcador de respuesta clínica a los tratamientos con estos fármacos.

(2) Patologías que desencadenan déficit de DAO

El déficit de DAO muestra mayor prevalencia en la población con enfermedades inflamatorias intestinales, como la Colitis Ulcerosa y la Enfermedad de Crohn, siendo ambas patologías desencadenantes del déficit de DAO. También se ha comprobado la existencia de déficit de DAO en los pacientes durante los postoperatorios intestinales, así como después de tratamientos de quimioterapia. La Diamino Oxidasa se encuentra mayoritariamente en el intestino, de modo que si se reduce o afecta la mucosa intestinal disminuye respectivamente la zona de producción de la enzima.

En pacientes con Enfermedad de Crohn (EC), donde la actividad de la DAO en la mucosa intestinal se encuentra disminuida aproximadamente en un 50% respecto a la población sana, se ha observado una mayor tasa de recurrencia de la enfermedad después de haber sido intervenida quirúrgicamente (sobretodo en aquellos que tenían baja actividad de la enzima). Por tanto la DAO podría ser un marcador útil para prever el riesgo de recurrencia o complicaciones en la EC.

En caso de que el paciente presente deficiencia de la enzima DAO, el médico/nutricionista/farmacéutico puede recomendar medios para reducir los efectos de la acumulación de histamina, como la suplementación alimentaria con DAO (tabla 3) o la derivación al nutricionista para la elabora­ción de pautas alimentarias específicas, saludables y ba­jas en histamina, pues las dietas demasiado restrictivas, sin una correcta guía profesional, pueden llegar a generar otros dé­ficits nutricionales.

Varios estudios han apuntado que una deficiencia en la actividad enzimática de la DAO está relacionada con la migraña. En una investigación de Izquierdo-Casas et al. (28), en el que se evaluaba a 137 pacientes con migraña y 61 controles, se observó que la actividad total de la DAO estaba disminuida en los pacientes migrañosos comparada con la de un gru­po control en el que no se cumplían los criterios para la migraña. En concreto, los autores observaron una dis­minución de un 87 y un 44%, respectivamente, toman­do valores inferiores a 80 unidades de histamina degra­dadas (HDU)/mL como referencia para la deficiencia de DAO.

En otro estudio se analizaron las variantes alélicas tanto de la DAO como de la HNMT en mujeres mexica­nas madres de niños alérgicos, la mitad de las cuales presentaba además migraña. En consonancia con el an­terior trabajo, se observó una mayor frecuencia de va­riantes alélicas asociadas a una menor actividad enzi­mática en las mujeres que presentaban síntomas de migraña en comparación con las que no presentaban dicha sintomatología (29).

En la misma dirección se llevó a cabo un estudio en la región norte de la India, en el que se analizaron 250 pacientes migrañosos junto con sus respectivos 250 controles, y se observó que la población migrañosa presentaba con mayor frecuencia los alelos de la DAO relacionados con una actividad enzimática menor. Además, en este trabajo también se observó una asociación de estos alelos con el sexo femenino, que, como se sabe, presenta una mayor prevalencia de mi­graña (30). Otro estudio mostró que los individuos que pa­decen migraña presentan con más frecuencia ciertas variantes alélicas del gen de la DAO que codifican para proteínas que muestran una menor actividad enzimáti­ca (31).

De este modo, los portadores de tales variantes alé­licas de la DAO presentarían unos niveles más elevados de histamina circulante y más problemas asociados a un exceso de esta amina biogénica (tabla 2).

ESTUDIO MIGRADAO-001 (mayo 2010)

La Asociación Española de Pacientes con Cefalea (AEPAC) y el laboratorio DR Healthcare presentaron el estudio pionero que vincula el déficit de la enzima DiAminoOxidasa (DAO) como posible desencadenante de la migraña por su papel en la metabolización de la histamina, molécula que está presente en todos los alimentos de la dieta cotidiana. Un exceso de histamina aumentaría el riesgo de padecer migraña. Las conclusiones de dicha investigación, dirigida por la Dra. Carmen Vidal, Catedrática de Nutrición y Bromatología de la Universidad de Barcelona, se presentaron en el Congreso de los Diputados español en mayo 2010, en el marco de la Jornada Internacional de Sensibilización sobre la Migraña y otras cefaleas vasculares, que inauguró Gaspar Llamazares, presidente de la comisión de sanidad del Congreso.

El estudio MigraDAO-001 correlacionó una baja actividad DAO plasmática en la población migrañosa en comparación con un grupo control no migrañoso.(Ver articulo)

El estudio consistió en determinar la concentración de la enzima DiAminoOxidasa (DAO) en pacientes de migraña que cumplían los criterios establecidos por la Internacional headache Society (IHS). Los resultados obtenidos indican que el 96% de las personas que sufren migraña tienen un nivel de DAO reducido (49% con valores entre 40 – 80 udh/ml – unidades degradantes de histamina) o muy reducido (47% con valores inferiores a 40 udh/ml). Esto significa que estas personas no metabolizan la histamina en la misma cantidad que las personas sanas, ya que tienen una menor actividad de la DiAminoOxidasa (DAO), que es la enzima con mayor implicación en la metabolización de la histamina ingerida. Por lo tanto, una actividad reducida de la DAO produce un exceso de histamina, que conlleva un aumento del riesgo de padecer migraña.

El estudio también apunta que otros cuadros clínicos como dolores osteopáticos, piel atópica o síndromes de colon irritable podrían estar relacionados con el bajo nivel de la enzima DiAminoOxidasa (DAO) ya que el 41,3% de los pacientes con migraña experimenta además 3 ó 4 síntomas. Estos resultados estadísticamente significativos demostraron una más baja actividad DAO en la población migrañosa. Los pacientes de migraña participes en el estudio MigraDAO, con una media de edad de 37 años, presentaban una intensidad media del dolor percibido durante las crisis de 7,7 en escala VAS, el valor más repetido fue un 8 con un 38% de los pacientes, siendo 10 el dolor calificado como insoportable.

En 2009 la compañía biomédica DR Healthcare impulsó este estudio con el objetivo de corroborar científicamente su hipótesis basada en que una de las principales causas de la migraña tenia su origen en la alimentación como consecuencia de un déficit de la enzima DiAminoOxidasa (DAO).

ESTUDIO MIGRADAO-002 (mayo 2012)

En la Reunión Anual de la Sociedad Catalana de Neurología celebrada en marzo de 2012, se presentaron los resultados preliminares del estudio Migradao 002 iniciado en 2011. Se incluyeron aquellos pacientes que cumplieron los criterios de la International Headache Society para el diagnóstico de migraña. La edad debía estar entre los 18 y 65 años, otorgando el consentimiento informado para la extracción de muestras sanguíneas. La actividad deficitaria de DAO se considera inferior a 80HDU/ml. En un periodo de julio a octubre de 2011 se reclutaron 40 pacientes, de los cuales 38 (80%) fueron mujeres. La actividad de DAO estaba disminuida en 38 de ellas (95%).

La actividad media de esta enzima fue 57,41 ± 7,86 HDU/mL. Presentaron una edad media de 39,06 ± 10,82 años.

Conclusiones. Existe una alta prevalencia de déficit de actividad DAO en pacientes con migraña. La suplementación de esta enzima puede abrir una nueva vía de investigación en el tratamiento de la migraña.

ESTUDIO MIGRADAO-002 (marzo 2013)

Investigadores del Capio Hospital General de Catalunya y la Sociedad Española del Déficit de DAO, presentaron en el Congreso Europeo de farmacia INFARMA, celebrado en Barcelona en marzo de 2013, las conclusiones del estudio: Estudio doble ciego, comparativo y controlado con placebo para la evaluación de la eficacia de la suplementación con enzima DiAminoOxidasa (DAO) vs placebo en el tratamiento preventivo de la migraña. Este estudio aprobado por el Comité de Ética e Investigación Clínica del Capio Hospital General de Catalunya, estuvo coordinado por la CRO externa Recerca Clínica, S.L. con código de protocolo MIGRADAO-002.

Participaron pacientes con diagnóstico según criterios de la «International Headache Society (IHS)» de migraña. Se determinó la actividad enzimática DAO e inclusión en el estudio de aquellos en que estuviera disminuida (80 HDU/ml). Previo consentimiento informado, se incluyeron prospectivamente un total de 100 pacientes los cuales fueron aleatorizados en un grupo placebo y otro de tratamiento con DAO (8,40mg tres veces al día). La muestra fue calculada según la incidencia poblacional de la patología, asumiendo un error tipo I del 5% y una potencia del 80%. Se tomaron como variables principales el número de crisis y horas de dolor, intensidad de las mismas y necesidad de analgesia como objetivos a comparar entre los dos grupos, siguiendo las recomendaciones de la IHS para el diseño de un estudio en pacientes con migraña. El seguimiento fue de un mes inicial sin tratamiento y un mes de tratamiento en ambos grupos.

La primera parte del estudio permitió demostrar una prevalencia del déficit de actividad DAO del 87% en pacientes con migraña, con una media de 54 HDU/ml. La población que completó el estudio fue de 99 pacientes de los 100 iniciales. Hubo un predominio del sexo femenino del 83%, con una media de edad de 41,9 años, sin diferencias entre ambos grupos. Se demostró una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de horas de dolor en pacientes tratados (p < 0.03) con una tendencia a la reducción del número total de crisis. Una reducción estadísticamente significativa del consumo de triptanes en el grupo tratado con DAO (p<0.022), como indicador de una disminución de la intensidad de las crisis, y no se apreciaron efectos adversos en ninguno de los grupos.

Las conclusiones más destacadas fueron la alta prevalencia de déficit de DAO en pacientes con migraña, que la suplementación con DAO en estos pacientes reduce significativamente las horas de dolor de cabeza con tendencia a la disminución del número de crisis. Los pacientes tratados con DAO mostraron un descenso estadísticamente significativo del uso de triptanes como indicativo de menor intensidad del dolor. La suplementación con DAO es una vía segura para el manejo dietético de los síntomas al no haberse apreciado reacciones adversas.

4. Manejo dietético de la migraña ocasionada por déficit de DAO

El manejo dietético de la migraña por déficit de DAO se basa en la reducción o la eliminación de alimentos ricos en his­tamina (tabla 1), ya sea por procesos de deterioro, como la carne o el pescado, por procesos de fermentación, co­mo el queso, o porque contienen histamina de forma na­tural, como las espinacas, o los alimentos ricos en otras aminas, como los cítricos, los alimentos liberadores de histamina, como la clara de huevo o la leche. Por últi­mo, se limita el consumo de alimentos bloqueadores de la enzima DAO, como las bebidas alcohólicas. Una dieta en la que se eliminan este tipo de alimentos ha demos­trado mejorar la migraña y otros síntomas asociados pro­vocados por la histamina, como el rubor, el picor, el ede­ma en la mucosa de la boca, la diarrea y el estreñimiento.

Los alimentos para usos médicos especiales están desti­nados a satisfacer total o parcialmente las necesidades ali­mentarias de los pacientes cuya capacidad para ingerir, di­gerir, absorber, metabolizar o excretar alimentos normales o determinados nutrientes o metabolitos de los mismos sea limitada, deficiente o esté alterada, o bien que necesiten otros nutrientes determinados clínicamente, cuyo trata­miento dietético no pueda efectuarse únicamente modifi­cando la dieta normal, con otros alimentos destinados a una alimentación especial, o mediante ambas cosas (39).

El aporte de DAO por vía oral es una estrategia clave en el manejo dietético de la migraña y otras patologías aso­ciadas al déficit de esta enzima, ya que la histamina está presente en una medida u otra en muchos alimentos de la dieta habitual, y para un paciente con déficit de DAO resulta muy difícil suprimir alimentos histamínicos pues el contenido de histamina normalmente no está especifi­cado por los fabricantes.

Los alimentos para usos médicos especiales que contie­nen DAO evitan la absorción sistémica de histamina exó­gena, aportando al paciente la cantidad de DAO necesaria que complementa la propia enzima del organismo, fortale­ciendo la capacidad de degradación de la histamina de los alimentos localmente en el intestino delgado y recuperan­do el equilibrio natural de la histamina y de la DAO, re­duciendo así la sintomatología de las patologías conco­mitantes (35).

En un estudio realizado en pacientes tras una dieta li­bre de histamina se observó que ésta incrementó los ni­veles de DAO en un 50% de los que la siguieron, y que un 79% manifestó una mejora de la sintomatología aso­ciada a la intolerancia de la histamina (34).

Recientemente se ha realizado un ensayo clínico con 100 pacientes con migraña (clasificados según los criterios de la International Headache Society) y deficiencia de DAO (definida como valores <80 HDU/mL), en los que se admi­nistró de manera aleatoria placebo o un suplemento de DAO en comprimidos. La duración de la migraña disminuyó de manera significativa, y el tratamiento con DAO mostró una tendencia positiva (35). Estos datos han sido corroborados en un trabajo posterior realizado en 212 pacientes que presen­taban un diagnóstico de migraña y deficiencia de DAO. Se les pautó una dieta libre de histamina durante 3 meses y se les administró un suplemento de DAO antes del desayu­no, el almuerzo y la cena. Tras 3 meses de tratamiento, un 34,9% de los pacientes refirió una remisión completa de sus síntomas, y un 35,8% refirió tener menos ataques y de me­nor duración e intensidad al mes. Un 29,3% de los pacien­tes no mostró mejorías significativas. De media, las reduc­ciones fueron significativas, tanto en el número de ataques (de 8 a 2 mensuales) como en la duración (de 24 a 3 h) y la intensidad (de 8 a 4 en la Escala del Dolor) (23).

En otro estudio realizado en 28 pacientes con diagnós­tico de intolerancia a la histamina, se pautó un suplemen­to de DAO antes de las comidas durante 4 semanas y posteriormente se indicó no tomar el suplemento duran­te el periodo de seguimiento. Los pacientes tenían que rellenar un cuestionario que incluía 22 síntomas caracte­rísticos de la intolerancia a la histamina. Se observó que los síntomas (entre los que se encontraba la migraña) re­mitían en el periodo en que tomaban el suplemento de DAO y aumentaban en el periodo de seguimiento, cuando no lo tomaban (36).

En un estudio en el que se analizó de manera retros­pectiva a 14 pacientes con un diagnóstico negativo para alergia a los alimentos mediada por IgE, enfermedad ce­liaca, hipersecreción gástrica e hipersensibilidad al níquel, y que previamente habían realizado una dieta de restric­ción de alimentos con histamina, se comprobó una me­jora de su sintomatología. En los pacientes en quienes la suplementación con DAO se asociaba a la restricción de alimentos con histamina, se observó una mejoría con res­pecto a la restricción en, al menos, uno de los síntomas y en la calidad de vida (37).

5. Embarazo, DAO y migraña

La DAO, que degrada la histamina, se produce en grandes cantidades en la placenta y se supone que actúa como una barrera metabólica para prevenir la entrada excesiva de histamina bioactiva en la circulación fetal o materna.

Algunos estudios demuestran que la actividad de la DAO es 500-1.000 veces superior en la etapa del emba­razo. Las mujeres que sufren migraña y otros síntomas asociados al déficit de DAO notan una mejoría muy im­portante durante la etapa de gestación. Este aumento de la DAO empieza entre el segundo y el tercer mes de ges­tación, y muchas mujeres describen que hasta la lactan­cia no vuelven a tener síntomas (33).

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